哌嗪, 是1, 4位有2个氮原子的六元杂环（见图1）, 有一个循环的乙二胺结构。哌嗪类取代衍生物的滥用于1996年在美国首次报道, 从此之后传播到世界上其他国家。合成哌嗪类衍生物的大规模使用是2000年初在新西兰做为摇头丸的替代品, 2004年后在欧洲普遍流行。

图1

Fig.1

	Figure Option ViewDownloadNew Window
	图1 哌嗪结构式Fig.1 Chemical structure of piperazine

第一个遇到的哌嗪类衍生物是1-卞基哌嗪(简称BZP, 下同), 之后有一个苯基或苄基取代的哌嗪开始在世界范围内流行, 特别是在传统的MDMA市场。其他广泛使用的哌嗪类包括1-(3-chlorophenyl) piperazine (mCPP)和1-(3-trifluoromethylphenyl) piperazine (TFMPP), 后者常和BZP联合使用。BZP本身是中枢神经系统刺激剂, 效果是右旋安非他明的1/10。据报道它能刺激多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺的释放, 也抑制他们的再吸收。BZP是安非他明的模拟剂, 主要以片剂的形式存在, 或者单独存在, 或者和其他哌嗪类物质联用, 或者和安非他明、可卡因、氯胺酮、MDMA联用。BZP和其他取代哌嗪类都没有列在1971年版联合国精神药品公约中。但是, 2007年International Narcotics Control Board (INCB)要求世界卫生组织(WHO)考虑将哌嗪类衍生物编入1971年公约附表。许多国家已经单独立法控制BZP使用。这包括美国和欧盟其他国家。其他较常见的哌嗪类新精神活性物质还包括1-(3-trifluoromethylphenyl) piperazine (TFMPP)、1-(3-Chlorophenyl) piperazine (mCPP)、1-(4-fluorophenyl) piperazine (pFPP)、para-Methoxyphenyl piperazine (MeOPP)、methyl-4-benzyl piperazine (MBZP)、1-(3, 4-Methylenedioxybenzyl) piperazine (MDBZP)和4-Bromo-2, 5-dimethoxy-1-benzyl piperazine (2C-B-BZP)等。

BZP以及其他取代的哌嗪类在任何国家都没有作为人或兽类用药, 但是哌嗪本身是作为驱虫药使用。哌嗪衍生物作为合成许多药物活性物质的前体或中间体, 包括环丙沙星、喹诺酮类抗生素、吩噻嗪、西地那非、他达拉非和驱虫药。

对于非法使用的取代哌嗪类, mCPP是合成前体和抗抑郁药曲唑酮、萘法唑酮的活性代谢物。1-(3, 4-methylenedioxybenzyl) piperazine (MDBZP)是促智药非哌希特的代谢物, 1-(4-methoxyphenyl) piperazine (MeOPP)是一系列处方药米利哌汀、呱胺甲尿啶的已知代谢物。

中国和印度的贸易供应商主要提供大规模的哌嗪类粉末。大量的粉末加入糖和/或其他药物制成片剂或胶囊, 以和摇头丸同样的售价贩卖。哌嗪类通常以片剂或胶囊的形式吞服。但是为了追求刺激, 也会烟吸、鼻吸, 或极少的注射。鼻吸和注射会有令人不快地副反应, 前者会有鼻腔灼烧, 后者会有灼烧感。这些副反应是哌嗪类的典型症状（pH为12）。由于这个原因, 酒精或其他药物通常和哌嗪类联合使用以降低这些副反应。这种药物通常会吸引很多新的药物滥用者, 可能是由于认为它安全合法。取代哌嗪类使用者更易于使用多药物的鸡尾酒, 而MDMA使用者, 多和酒精、大麻和合成大麻联合使用^[2-^4]。

BZP是哌嗪类衍生物以盐酸盐或碱的形式存在。盐酸盐是白色的固体, 片剂与MDMA有相似的Logo, 甚至以摇头丸的名义贩卖, 一般BZP在这种片剂中的含量是50~200 mg, 片剂中通常还包括咖啡因, 以及管制药物MDMA、氯胺酮或安非他明^[5]。而碱基是淡黄-绿色液体, BZP碱基具有腐蚀性能造成灼伤。

在一些国家, 购买BZP是合法的, 它在小型专业实验室合成。原料能从各种化学供应商处购买, 使用相对廉价的生产工艺制成片剂或胶囊。产品以极高的价格出售, 最末端的吸食者购买的价格大约是原料的300倍。尽管BZP没有任何饮食的效果, 但是它在市场上以“ 补充膳食剂” 为名销售, 以避免面对适用于药品的更严格的法律。直到2005年底, 新西兰滥用药物草案才确认BZP不能再以补充膳食剂的名义分类或者上市。一些零售商声称BZP是“ 天然” 产物, 从胡椒或草药中提取, 而实际上它完全是人工合成, 从未在自然界中发现。

BZP的合成是使用哌嗪和苯甲基氯, 但是如果哌嗪是以碱的形式存在, 这个反应就产生了一个副产物1, 4-dibenzylpiperazine (DBZP)。图2中的步骤是利用哌嗪混合物。反应在65℃进行, 生成单盐酸盐, 冷却后用盐酸处理生成二盐酸盐。通过调节pH值并用氯仿萃取, 能得到碱型。这个反应简单、快速而且产率很高（84 %~85 %）。该产率还能通过微波方法提高到95 %~96 %, 反应的副产物包括DBZP均能减少, 因为微波能量转化为热能导致反应速率和产率的提升^[6]。

图2

Fig.2

	Figure Option ViewDownloadNew Window
	图2 BZP的合成方式Fig.2 Synthesis of 1-benzyl piperazine (BZP)

对于哌嗪类物质的药理学研究大多数集中在BZP上, 研究结果表明, 它模拟了右旋安非他明的行为, 效果是其10 %。据报道, BZP存在滥用的潜能, 依赖性和安非他明类似, 能引起刺激样反应, 增加心率和收缩血压。动物实验结果表明, BZP刺激多巴胺、5-HT和去甲肾上腺素的释放并抑制再吸收^[4]。BZP具有外围的拟交感神经作用和一个复杂的中枢作用, 都直接或间接地作用于所有的单胺1、2、3。只有几个实验证实BZP作用机理的本质, 它们主要作用于体外和外周神经。BZP的去甲肾上腺素作用主要有两个方面, 第一个是对α 2-肾上腺素受体的作用, 而第二个是对去甲肾上腺素摄取的载体上。

BZP和TFMPP混合物的研究（由于他们通常联合使用）显示两者都能促进多巴胺和5-HT的释放^[7]。BZP和TFMPP联合使用的比例从2꞉1到10꞉1, 据报道能模拟MDMA的分子机制, 引起相似的身体反应, 进而使它成为MDMA的流行替代物^{[4, 8, 9]}。

目前对于许多哌嗪类衍生物缺乏详细的研究, 虽然已经有一些研究是关于mCPP, MDBZP和pMeOPP, 但主要是关于代谢而不是毒物学效应^[10]。据报道5-HT综合症, 导致的症状如焦虑、头晕眼花、混淆、颤抖、对光和噪声敏感, 这种症状随着mCPP使用量的加大而加重。在动物实验中, 高剂量的BZP/TFMPP能引起大鼠的癫痫发作。在人类中, 副反应的比例很高, 包括严重的毒性和癫痫发作^{[11, 12]}。

BZP有一个混合的作用机制。它和MDMA类似, 作用于血清素能和多巴胺受体系统^[13]。BZP具有安非他明样作用, 作用于血清素再摄取转运蛋白, 它增加了细胞周围细胞外液体的血清素浓度, 增加了血清素受体的活性^[14]。BZP有降低去甲肾上腺素再摄取转运蛋白的功效^[13]。BZP和α 2-去甲肾上腺素受体有高度的亲和性, 它是受体的拮抗剂, 如同yohimbine, 它能抑制副反应, 引起去甲肾上腺素释放的增加。BZP也是一个非选择性的血清素受体激动剂^[14], 和5HT2A受体结合能解释它在高剂量使用时产生的轻微幻觉效果, 和5HT2B受体部分地激动或拮抗能解释一些BZP副反应, 和5HT3受体结合能解释头痛的常见副反应。

BZP的吸食效果和安非他明非常类似^[15], 据调查显示, 以前的安非他明成瘾很难区分是由于右旋安非他明还是BZP静脉注射所致^[16]。使用者感觉敏锐、兴奋和幸福, 如有某些味道、颜色或音乐可能会增强这些感觉。平均的药效持续时间比右旋安非他明要长, 一般是4~6 h, 也有长达8 h的, 取决于剂量^[17]。一份近期研究显示BZP和某些哌嗪类药物合用, 如TFMPP, 会出现和MDMA同样的药效特性^[18]。

和大多数拟交感神经刺激剂比较, 使用BZP会有很明显的副作用。据报道, BZP作用消失后会产生失眠和宿醉, 但是新西兰的一些生产厂家已经开始在片剂中加入5-HTP和维生素来缓解宿醉。主要的副作用包括瞳孔放大、视力模糊、口干、极端警觉、瘙痒、混乱、激动、震颤、锥体外系症状（肌张力障碍、静坐不能）、头痛、头晕、焦虑、失眠、呕吐、胸痛、幻觉、感觉异常、心动过速、高血压、心悸、虚脱、过度换气、出汗、体温过高和尿潴留等问题^{[15, 6, 19, 20]}, 更严重的毒性作用包括精神病或精神不良事件^{[21, 22]}、肾毒性^[23]、呼吸衰竭^[15]、体温过高^[15]、五羟色胺综合征^[15]及横纹肌溶解症。测定血液中苄基哌嗪的浓度是用于确认临床中毒或作为法医学死因调查的一部分。

新西兰2.2 %的BZP使用者对其成瘾, 但是97.9 %的使用者表示“ 停止使用合法的俱乐部药物并不困难” , 45.2 %同时使用BZP和非法药物如冰毒的使用者说他们使用BZP后不再使用冰毒, 而后者被认为危害更大^[24]。大多数BZP使用者, 虽然说它很容易停止使用, 不再想, 但是仍继续使用, 认为它帮助他们获得更好的情绪, 社交能力和精力^[24]。

美国在2002年将BZP列为I类药物进行管制, 当时美国缉毒署DEA出具的一份报告错误地陈述了BZP的使用效果是安非他明的10至20倍, 而实际上BZP比右旋安非他明低10倍以上, DEA随后承认了这个错误, 但是BZP仍被列于I类药物管制范围内。BZP在澳大利亚的所有州都被禁止, 维多利亚是最后一个认为它是合法的州, 也于2006年的9月1日改变了它的分类。BZP和TFMPP在日本也是被禁药物。在这两个国家都有使用BZP的报道。BZP在希腊, 波兰, 意大利, 爱尔兰, 马耳他, 爱沙尼亚, 丹麦和瑞典也被禁止。

在英国, 哌嗪及其盐类为临床处方用药。含有哌嗪盐类的任何产品都要依据药品法的规定获得许可, 因此任何生产厂家和代理商都必须持有相关许可才能合法经营。2009年5月, 内政部宣布计划禁止BZP的生产、销售和使用。2009年10月宣布从2009年12月23日起, BZP及相关的哌嗪类物质在滥用药物草案中规定为C类。

目前在一些西方国家BZP和其他哌嗪类似物仍处于合法和未被管控的地位, 主要是加拿大。但是, 加拿大的供应商经常减少国外订单, 即使这些订单是来源于BZP未被管控的国家。加拿大最大的供应商Purepillz目前在其网站上发表声明, 由于欧盟有禁令, BZP类产品不会被销往欧盟。直到2010年5月, BZP在加拿大还是未被管制的化学试剂, 它的销售在理论上是自由的。但是, 由于BZP在加拿大的零售价格很高, 它很少被刺激剂滥用者使用, 他们在非法市场可以获得价格更便宜而效果更强的其他产品。由于同样原因, 使用的年轻人也很少, 因而政府管控的力度不大。BZP在任何联合国的公约中都没有被管制, 所以该化合物本身在世界上大多数国家都是合法的, 但是大多数国家限制他们作为药物生产使用。但是, 欧洲毒品和毒瘾监测中心（EMCDDA）对苄基哌嗪进行了风险评估, 其结果将决定整个欧盟对BZP实施何种控制措施。风险评估来自于欧洲警察局和EMCDDA的联合结果。2007年6月结果公开。报告显示BZP的使用将导致医学上的问题, 即使长期效果还未知。以此为基础, 欧洲委员会决定提请联合国安理会把BZP列为联合国精神药品公约进行管制。2008年3月4日, 欧盟要求各国在一年之内把BZP列为管制, 2008年5月法国遵照执行。基于EACD的建议, 新西兰政府已经立法将BZP以及其他哌嗪衍生物TFMPP, mCPP, pFPP, MeOPP和MBZP列为1975新西兰药物滥用草案的C类。2007年12月18日新西兰开始实施禁令, 但是法律直到次年才相应改变。2008年4月1日, BZP和其他哌嗪类在新西兰的销售才非法。直到2008年10月, 持有和使用这些药物的特赦才失效, 他们完全地非法^{[25, 26, 27, 28]}。

现有关于哌嗪类新精神活性物质分析方法的报道主要包括薄层色谱法（TLC）、气相色谱法（GC）、气质联用法（GC-MS）^[29]、高效液相色谱法（HPLC）^[30]、毛细管电泳法（CE）^[31]、红外色谱法（FT-IR）等。